カルシウムイオンが「眠り」を導く

徹夜した翌日、強烈な眠気に襲われるのはなぜなのか

 ヒトをはじめとする生物は、眠気と覚醒のバランスをうまく取りながら生命活動を維持しています。ですから、徹夜などで頑張って活動したあと、バランスを取るために眠気が引き起こされます。しかし頑張って起きていた分と眠気がどのようにカウントされてバランスが取られるのか、よくわかっていませんでした。

 また、睡眠物質が何なのかについても、長い間謎に包まれていました。これまでにも睡眠物質と思われるものは幾度か見つかったものの、関連する遺伝子をなくしたマウス実験などでもあまり眠りは変わらず、明確な答は見つかっていませんでした。



通説とはまったく逆だった

 今回、東京大学大学院医学系研究科の上田泰己教授(理化学研究所生命システム研究センター細胞デザインコア長を兼任)らのグループが、この睡眠と覚醒の制御にカルシウムイオンが重要な役割を果たしていることを明らかにした論文を著わし、米国の論文誌「NEURON」3月17日オンライン版に掲載されました。

 これまで、カルシウムイオンは、細胞に入ると細胞が興奮する物質とみられていました。この通説とまったく逆に、カルシウムが眠りに関与することがわかったのは今回が初めてです。

 この研究はAMED(国立研究開発法人日本医療研究開発機構)の革新的先端研究支援事業の1テーマとして行われたものです。

 上田教授のチームは、まず神経細胞の平均的なモデルをコンピュータ上で作製して解析し、神経細胞の興奮にかかわるタンパク質を抽出。そのタンパク質を組み込んだモデル100万個を作り、その中から選んだ1000個を解析し、睡眠に影響の強い遺伝子群を絞り込みました。

 それがカルシウムイオンを流入させる電位依存性カルシウムチャネル、NMDA型グルタミン酸受容体、カルシウム依存性カリウムチャネル(以上3つはカルシウムイオンを細胞内に取り込む働きをする)、カルシウムポンプ(カルシウムイオンを細胞内から排出する働きをする)の4つで、睡眠時の脳波に現れる深い眠りを表わす徐波(θ波)の形成に必要と予測しました。

 この予測をもとに、カルシウムイオン関連経路に含まれる7つの遺伝子を働かなくしたマウスを調べたところ、予測通り、はじめの3つに関連する遺伝子を働かなくしたマウスは眠らなくなる一方、4番目の遺伝子が働かないマウスでは睡眠時間が増えることがわかりました。また、このカルシウムイオンの出入りをコントロールするスイッチの働きをするのがCamk2b、Camk2aという2つのタンパク質であることもわかりました。

睡眠時・覚醒時の脳波およびカルシウムイオン関連経路の働き

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脳波が徐波を示す睡眠時は、電位依存性カルシウムチャネル、NMDA型グルタミン酸受容体を通じてカルシウムイオンが細胞内に流入し、カルシウム依存性カリウムチャネルが開きカリウムが細胞外へ流出する。一方、覚醒時はカルシウムポンプを通じてカルシウムイオンが細胞外へ流出する。


眠りの異常がある病気の解明や治療に期待大

 統合失調症やうつ、アルツハイマーやパーキンソン病など、ほとんどすべての精神疾患、神経変性疾患に共通して、眠りの異常があることがわかっており、「こういった疾患の理解や診断、治療につなげていくことができるのではないか」と上田教授は期待を寄せています。

 上田教授は体内時計の遺伝子ネットワークの解明や、マウスの全身を透明化するなどの研究で知られますが、今回の論文が「今まで20年間で一番いい論文」と自信をのぞかせます。細胞を興奮させると考えられてきたカルシウムイオンが眠りを導くという逆転の発想を得たのは、2012年の米国ボストンでの睡眠学会だといいます。

 同行した砂川玄志郎博士(理研研究員)と滞在中「睡眠物質はあるという前提は必要なのか」と議論を続け、「睡眠物質はない」「覚醒物質が働いた分の記憶を残しているのではないか」と考えたところから、2013年には理論化し、実験を開始したといいます。

 また、この研究のために、短期間に大量のノックアウトマウスを作製するゲノム編集法「トリプルCRISPER法」や、呼吸から眠りを測定する方法「SSS(Snappy Sleep Stager)」、脳を透明化してすべての細胞をみる手法などを新たに開発し、論文化しています。

(東京大学、理化学研究所、日本医療研究開発機構、科学技術振興機構―東洋経済オンラインより)

http://www.jst.go.jp/pr/announce/20160318/
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